Masuk ke dalam daftar ‘bingo’ yaitu daftar ninja yang harus dibunuh yang memiliki kekuatan lebih. Merupakan kriminal kelas S yang berbahaya dan sangat kuat. Ketika umur 7 tahun lulus akademi, umur 8 tahun menguasai Sharingan, umur 10 lulus ujian chuunin, umur 13 menjadi pemimpin pasukan Anbu, dan pada umur 15 tahun masuk ke sebuah organisasi kriminal bernama Akatsuki. Di umur 13 tahun, dia membantai seluruh anggota klan Uchiha yang terkenal kuat hanya dalam semalam. Motifnya tidak diketahui, tetapi ia mengatakan untuk mengukur seberapa kuat dirinya. Dia hanya menyisakan adiknya, Uchiha Sasuke. Itachi juga memberitahukan Sasuke untuk menguasai Mangekyou Sharingan dengan cara membunuh sahabat terdekatnya. Itachi sendiri membunuh sahabatnya yang bernama Uchiha Shisui. Orochimaru mengincar dirinya untuk dijadikan inang jiwanya yang baru. Tetapi Orochimaru sadar bahwa Itachi terlalu kuat dan mengganti pilihannya kepada adiknya, Sasuke. Itachi berpasangan dengan Hoshigaki Kisame dalam mencari bijuu. Dia mendatangi Konohagakure untuk mencari Uzumaki Naruto. Tetapi tidak menemukan Naruto dan pergi setelah mengalahkan para jounin di konohagakure. Lalu dia mengincar Naruto di sebuah kota, tetapi digagalkan oleh Jiraiya dan melarikan diri.